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炎症——妇科生理病理的关键机制
来源:丁香园  浏览:1522  发布时间:2015-01-12 02:27:43

    人体卵泡形成、排卵、着床、妊娠、分娩、产后及月经等生殖系统生理过程均有炎性机制的参与。在这些过程中,炎性机制与感染无关,而是白细胞(“免疫细胞”)起了特殊的调节作用。澳大利亚悉尼大学妇产科和新生儿科 Berbic M 等研究了炎症在妇科生理、病理中的关键机制,并将文章发表在近期出版的 Climacteric 杂志上。

    在月经周期的不同阶段中,不同白细胞的作用也不同。在增生期,白细胞数量十分稀少,到了分泌期则大量增多,月经期约有 40% 的间质细胞为白细胞,其中发挥主要作用的是自然杀伤细胞,其次还有巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及调节性 T 细胞。

    月经前期孕酮的突然减少导致子宫内膜炎性介质 IL-8 及 MCP-1 的增加,这两种介质均可刺激白细胞趋化;巨噬细胞和中性粒细胞富含的防御素及乳清酸蛋白可在上皮屏障薄弱时发挥生物防御作用;肥大细胞在月经期活性增强,白细胞朊酶可触发基质金属蛋白酶级联反应并降解胞外基质;树突状细胞及其他抗原递呈细胞(如巨噬细胞)可起到清除宫腔内细胞残骸及输卵管内活性细胞物质的作用。

    上述机制均在调节性 T 细胞的影响及调控下完成,多数白细胞也可释放调节分子,刺激启动子宫内膜修复机制。近年来,越来越多的研究表明,免疫细胞及其细胞因子在异常子宫出血及骨盆疼痛的症状产生中起了重要作用。可见,无论是在正常还是异常子宫内膜出血中,“炎性机制”均起了重要作用。

    炎症是由免疫系统多种细胞起始并调控的,发现并清除外来有害物质,保持机体完整性的过程。机体的免疫系统是由免疫细胞及其细胞因子组成的复杂网络结构,分为固有免疫和获得性免疫。固有免疫反应较早,而获得性免疫则更具特异性。

    在女性生殖系统中,许多正常生理过程都由炎症反应介导,如卵泡形成、黄体溶解、排卵、受精卵着床、妊娠、分娩、产后子宫恢复以及正常月经周期中均有动态的的白细胞变化。同时,细胞因子及炎症趋化因子也在其中发挥重要作用。

    在排卵过程中,卵母细胞排出时卵巢上皮破裂一个小口。此时,白细胞就迁移至卵泡壳层,分泌细胞因子、炎症趋化因子以及各种生长因子并激活凝血锁链及刺激环氧化酶(COX)释放,以修复、重塑卵巢表面上皮。

    受精卵着床及妊娠维持中也存在着炎症反应,着床时白细胞浸润并释放多种细胞因子(主要为白介素 -6、11)、炎症趋化因子、COX 及前列腺素。子宫内自然杀伤(NK)细胞在着床时占白细胞总数的 70%。值得注意的是,激素调控的细胞因子可防止同种异体排斥,维持胎儿的发育。

    上述机制在经期也有作用。经期,组织内白细胞及其分泌的炎症因子大量增加,这在子宫内膜的脱落、重塑及增殖中起到重要作用。在月经周期中,子宫内膜中的 CD45+ 白细胞不断增加,在月经期达到顶峰。NK 细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、大颗粒淋巴细胞及肥大细胞也大量增加。在月经周期后期阶段,雌激素及孕酮水平下降,这些免疫细胞便被招募到子宫内膜中。

    在月经周期中,内膜中大量的细胞因子及趋化因子导致月经,包括单核细胞趋化蛋白 -1、巨噬细胞炎性蛋白 -1α、白介素 8 和 RANTES(上调 T 细胞活性、表达及分泌蛋白)。这些细胞因子及趋化因子在月经周期,尤其是增殖期和月经期中,通过直接激活内膜上皮细胞调节白细胞趋化及内膜细胞凋亡。白细胞在月经周期及组织再生中可直接(降解酶、细胞因子及生长因子)或间接(刺激临近细胞)地起作用。

    在异常子宫出血中,炎症反应也起到了一定的作用。血管内皮生长因子 A(VEGF-A)在新生血管形成及活化组织因子而激活凝血旁路途经均发挥作用,其在大量经血的女性中表达大量减少。内膜中的免疫细胞,如巨噬细胞,就可分泌 VEGF-A。

    其他免疫因子,如基质金属蛋白酶(MMP)及肿瘤坏死因子α等也在异常子宫出血中有一定的作用。巨噬细胞可分泌血管扩张剂,肥大细胞可分泌肝素、前列腺素内过氧化物合酶 1、2 及前列腺素等导致出血过多。这些炎症因子均可影响内膜中其他白细胞的趋化及功能,导致异常子宫出血。

    外周血中白细胞数量可随月经周期动态改变。分泌期外周血中多数免疫细胞,如中性粒细胞、巨噬细胞和 NK 细胞的数量显著增加。月经期,内膜淋巴管与宫腔内容物直接接触,可使内膜碎片流向子宫引流淋巴结,使得淋巴结内 T 细胞、巨噬细胞、NK 细胞、B 细胞等免疫细胞增多。

    组织损伤或炎症,可激活机体疼痛机制。免疫细胞分泌的大多数因子均可刺激感觉神经,产生痛感。因此,免疫细胞活化在子宫内膜异位症(严重盆腔疼痛的良性妇科疾病)神经生长因子分泌增加中起到了重要作用。

    大量证据表明,由雌激素及孕酮水平调控的炎症反应在正常生理过程或异常子宫出血中均有作用,此炎症反应也可由雄激素、糖皮质激素水平调控。由此可见,大多数避孕药、绝经及妇科激素疗法很有可能是通过影响内膜白细胞数量及功能来实现的,这可能是最主要的治疗机制。



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